Під час президенства Білла Клінтона, Леон Панетта очолював його адміністрацію у Білому домі з 1994 по 1997 роки. У 2006 році під час президентства Джорджа Буша Панетта був одним з чотирьох демократів, які входили до Цільовий двопартійної експертної групи по Іраку (комісії Бейкера-Гамільтона), яка складалася з десяти осіб, призначених Конгресом США і відповідала за формулювання незалежної оцінки ситуації в Іраку і війни США в цій країні.
Після обрання Барака Обами президентом США Леона Панетту було призначено 5 січня2009 року головою Центрального розвідувального управління США. На цій посаді 70-річний Панетта став одним з найстаріших керівників розвідувального відомства, однак, його кандидатура розглядалася передусім, як намір Обами реформувати ЦРУ під керівництвом досвідченого держслужбовця не пов'язаного з розвідкою.
На цій посаді з іменем Панетти пов'язують передусім збільшення уваги до використання безпілотних літальних апаратів, які Панетта вважав одним з найбільш ефективних методів боротьби з тероризмом в Афганістані. Лише у 2009 році за допомогою безпілотників було знищено майже 50 терористів. На цій посаді Панетта також відігравав визначальну роль у знищенні лідера Аль-КаїдиОсами Бен-Ладена1 травня2011 року.[1]
Після двох років на цій посаді президент Обама оголосив 28 квітня2011 року, що Панетту буде призначено міністром оборони Сполучених Штатів після відставки колишнього міністра Роберта Гейтса. 14 червня2011 року Леона Панетту було призначено міністром оборони США, а головою ЦРУ було призначено генерала Девіда Петреуса.
Після слухань у Конгресі США 21 червня2011 року, Леона Панетту було затверджено міністром оборони, за що Сенат США проголосував одноголосно. 1 липня2011 року він склав присягу на посаді нового міністра оборони та відповідав за важливі рішення під час військових дій США в Іраку та Афганістані. На цій посаді від здебільшого продовжував політику свого попередника Роберта Гейтса, однак, відповідав за скорочення бюджету військового відомства на майже пів трильйона доларів. За ініціативи Панетти в армії також були усунуті останні перешкоди для служби військовослужбовців з різною сексуальною орієнтацією, жінкам було дозволено брати участь у військових діях на рівних із чоловіками.[2]