Рофекоксиб

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Зауважте, Вікіпедія не дає медичних порад!
Якщо у вас виникли проблеми зі здоров'ям — зверніться до лікаря.
Рофекоксиб
Систематизована назва за IUPAC
4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-5H-furan-2-one
Класифікація
ATC-код M01AH02
PubChem 5090
CAS 162011-90-7
DrugBank
Хімічна структура
Формула C17H14O4S 
Мол. маса 314,357 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність 93%
Метаболізм Печінка
Період напіввиведення 17 год.
Екскреція Нирки, фекалії
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата ДЕНЕБОЛ,
«Мепро Фармасютікалз Пріват Лімітед»,Індія
UA/0128/03/01
13.02.2014-13.02.2019
[1]

Рофекоксиб (англ. Rofecoxib, лат. Rofecoxibum) — синтетичний препарат, що належить до групи коксибів[2][3], які є представниками нестероїдних протизапальних препаратів.[4][5] Рофекоксиб може застосовуватися як перорально, так і парентерально, так і у вигляді гелю для місцевого застосування[6] та ректальних суппозиторіїв.[7] Рофекоксиб після 5 років застосування був відкликаний із фармацевтичного ринку фірмою-виробником препарату «Merck & Co.» у США та країнах Європейського Союзу у зв'язку з високим рівнем серцево-судинного ризику при його застосуванні[8][9], а також рекомендовано фірмам-виробникам генериків препарату припинити їх виробницство та продаж у світі[10][11], але в Україні та ряді інших країн світу рофекоксиб продовжує застосовуватися у клінічній практиці, хоча й із деякими обмеженнями.[11][12][13]

Історія створення[ред. | ред. код]

Рофекоксиб розроблений у лабораторії компанії «Merck & Co» в США та вперше допущений до клінічного застосування FDA у травні 1999 року під торговельною маркою «Віокс» («Vioxx»).[14][10] Рофекоксиб став другим препаратом із групи коксибів, після целекоксибу, що випущений для широкого клінічного застосування. За 5 років застосування, за оцінками компанії-виробника препарату, 84 мільйони осіб застосовували рофекоксиб.[14] Синтез і подальші клінічні дослідження рофекоксибу, як і інших препаратів групи коксибів, пов'язані з пошуком можливості застосування нестероїдних протизапальних засобів, у яких не були б виражені побічні ефекти з боку слизових травної системи, пов'язаних із неселективним пригніченням ізоферменту циклооксигенази ЦОГ-2, а саме загострення виразкової хвороби, шлунково-кишкові кровотечі, загострення гастриту і дуоденіту[6][9] (які часто об'єднують під загальною назвою НПЗП-гастропатії[2]). Рофекоксиб широко застосовувався для лікування ревматологічних захворювань, а також дисменореї.[14] У США рофекоксиб був рекомендований також для лікування мігрені.[15] Проводились дослідження ефективності рофекоксибу, як і його попередника целекоксибу, по застосуванні при хворобі Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворюваннях[9], при сімейному поліпозі товстого кишечника, а також раку товстого кишечника.[3][6] І саме після тривалих (18 місяців) клінічних досліджень по застосуванні рофекоксибу при поліпозі товстого кишечнику (під назвою APPROVE) вперше виявлено побічні ефекти рофекоксибу з боку серцево-судинної системи.[10][3] У іншому дослідженні під назвою VIGOR, у якому початково порівнювались гастротоксичність рофекоксибу та напроксену, поряд із нижчою гастротоксичністю рофекоксибу було виявлено вищу частоту інфаркту міокарду у групі хворих, яким призначався рофекоксиб.[6] Це явище було початково розцінене, як викликане кардіопротективними властивостями напроксену.[9] Пізніше при інших дослідженнях, які проводились також у Канаді, Австралії, Великій Британії, встановлено вищий ризик серцевих та неврологічних подій (інсультів) при застосуванні рофекоксибу.[2] На думку деяких дослідників, рофекоксиб міг викликати від 88 до 140 тисяч ускладнень ІХС, 44% яких могли завершитися смертю хворих.[16][8] Смертельний випадок внаслідок застосування рофекоксибу зафіксовано і в Україні.[17] Пізніше встановлено, що особливий ризик побічних кардіологічних ефектів мають хворі після перенесеного інфаркту міокарду[18], хворі після перенесеного аортокоронарного шунтування, усі хворі з важкими формами ІХС, а також хворі з епізодами коронаротромбозу або після перенесеного інсульту.[2] При подальших дослідженнях також встановлено вищу кардіотоксичність рофекоксибу в порівнянні з диклофенаком, еторикоксибом та напроксеном (у цих дослідженнях найвищий ризик виникнення інсульту був при застосуванні ібупрофену), хоча при дослідженні не було встановлено повністю безпечних нестероїдних протизапальних препаратів для серцево-судинної системи.[19] Хоча й не всі дослідники погоджувалися із даними висновками про виняткову кардіотоксичність рофекоксибу[6], а часті кардіологічні побічні ефекти мотивувалися особливістю хімічної структури препарату та його селективністю до ЦОГ-2, що пов'язано із блокуванням синтезу ендотелієм кровоносних судин простацикліну, який виявляє захисний ефект для судин.[10][6] Але під тиском звинувачень фірма «Merck & Co.» у кінці 2004 року заявила про відкликання з фармацевтичного ринку рофекоксибу, та закликала зробити такий самий крок фірми, які виробляли генерики препарату.[10] Цей крок було підтримано FDA та Європейським агентством з лікарських засобів, які відкликали ліцензію препарату.[11][9] Пізніше більшість експертів FDA відзначало більший позитивний ефект рофекоксибу в порівнянні з його побічними ефектами, що давало надію на відновлення випуску препарату[20], але рішення щодо цього так і не було прийнято.

11 березня 2009 року Скотт Ройбен[en], колишній керівник клініки анестезіології та гострого болю Університету Тафтса, заявив про підробку представниками фармацевтичних компаній результатів клінічних досліджень лікарських препаратів, серед яких називались целекоксиб (Целебрекс) та рофекоксиб. Представники компанії «Merck & Co», як виробники рофекоксибу, ніяк не відреагували на звинувачення, відповіли на нього лише представники компанії «Pfizer» заявою, що компанія розчарована словами Скотта Ройбена, і компанія «Pfizer» завжди підтримувала його дослідження, коли він працював у медичному центрі з найвищою довірою та мав бездоганну репутацію вченого-дослідника.[21]

Фармакологічні властивості[ред. | ред. код]

Рофекоксиб — синтетичний препарат, що є представником коксибів та належить до групи нестероїдних протизапальних препаратів. Механізм дії препарату, як і інших представників групи нестероїдних протизапальних препаратів, полягає у інгібуванні ферменту циклооксигенази, яка забезпечує перетворення арахідонової кислоти у простагландини.[6][9] Особливістю фармакологічних властивостей рофекоксибу є те, що він є представником селективних інгібіторів ізоформи циклооксигенази ЦОГ-2, яка утворюється виключно у вогнищах запалення.[5][6] Активність рофекоксибу, як і інших препаратів групи коксибів, до ізоформи ЦОГ-2 пояснюється особливістю структури активного центру ЦОГ-2 та молекули коксибів. Активний центр ЦОГ-2, на відміну від ЦОГ-1, має додаткову гідрофільну порожнину, яка пов'язана із заміною молекули ізолейцину на молекулу валіну в амінокислотній послідовності ферменту. У молекулах коксибів, натомість, є ригідний боковий ланцюг, який і дозволяє цим препаратам проникати всередину порожнини у молекулі ЦОГ-2, та взаємодіяти саме з цією ізоформою циклооксигенази.[22][5] Рофекоксиб має виражену знеболюючу та протизапальну дію, порівняльну по силі з іншими нестероїдними протизапальними препаратами, має хондропротекторну дію[6][3], зменшує концентрацію простагландинів у спинномозковій рідині, що призводить до пригнічення розвитку вторинної гіперальгезії, що дозволяє застосовувати препарат при травмах і післяопераційному больовому синдромі.[5] Відсутність впливу на ЦОГ-1 при застосуванні рофекоксибу значно знижує ризик серйозних побічних ефектів з боку травної системи (у порівнянні з більшістю нестероїдних протизапальних засобів).[2][6] Але особливості механізму дії рофекоксибу (як і інших коксибів), а саме відсутність впливу на синтез тромбоксану, який відіграє важливу роль у попередженні агрегації тромбоцитів, та гальмування синтезу простацикліну, який забезпечує захисний ефект для судин[10][9][6], призводить до більшої кількості побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, а саме: збільшення числа інфарктів міокарду, інсультів, погіршення перебігу ІХС та гіпертонічної хвороби, появи периферичних набряків.[10][9] Але при аналізі виникнення кардіальних тромбоемболічних ускладнень збільшення частоти тромбоемболічних ускладнень при застосуванні рофекоксибу у порівнянні з іншими нестероїдними протизапальними препаратами виявлено не було.[6] Тривалий час проводилися дослідження ефективності рофекоксибу, як і його попередника целекоксибу, по застосуванні при хворобі Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворюваннях[9], при сімейному поліпозі товстого кишечника, а також раку товстого кишечника[3][6], але виявлені побічні кардіологічні ефекти змусили зупинити перспективні дослідження.[10] Рофекоксиб не викликає характерних для неселективних нестероїдних препаратів уражень нирок, але може викликати передчасне закриття артеріальної протоки.[4]

Фармакокінетика[ред. | ред. код]

Рофекоксиб відносно повільно, але добре всмоктується при пероральному застосуванні, біодоступність препарату при пероральному застосуванні становить 93%[6], при внутрішньом'язовому застосуванні біодоступність препарату становить 100%. Максимальна концентрація препарату в крові досягається протягом 2—3 годин.[23][6] Рофекоксиб майже повністю (більше 90%) зв'язується з білками плазми крові. Рофекоксиб добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Препарат проникає через плацентарний бар'єр та виділяється в грудне молоко. Метаболізується рофекоксиб у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться рофекоксиб з організму переважно із сечею у вигляді метаболітів, частина препарату виводиться із калом. Період напіввиведення рофекоксибу становить 17 годин[23][6], даних за збільшення цього часу у осіб похилого віку та у хворих із вираженими порушеннями функцій печінки та нирок немає.

Показання до застосування[ред. | ред. код]

Рофекоксиб може застосовуватися для лікування больового синдрому та запального процесу при ревматоїдному артриті, остеоартрозі, зубній болі, альгодисменореї, артралгіях, міалгіях, невралгіях[4], а також при травмах.[5]

Побічна дія[ред. | ред. код]

Характерними побічними ефектами, які спостерігаються при застосуванні рофекоксибу, як і при застосуванні інших препаратів із групи коксибів, є побічні ефекти з боку серцево-судинної системи. Рофекоксиб вважається найбільш кардіотоксичним препаратом із групи коксибів. Так, згідно даних деяких клінічних досліджень, нестабільність артеріального тиску при застосуванні рофекоксибу спостерігалась у 30% хворих (у порівнянні з 16% целекоксибу і 19% напроксену); також у частині клінічних досліджень підтверджувався вищий ризик гострих коронарних подій при застосуванні рофекоксибу в порівнянні з більшістю інших нестероїдних протизапальних препаратів (за винятком диклофенаку).[24] При застосуванні рофекоксибу також підвищується ризик виникнення інфаркту міокарду, збільшується частота появи периферичних набряків[6][10]; щоправда не змінюється частота інсультів[24] та венозних тромбозів.[6] Згідно аналізу побічних ефектів рофекоксибу, які були зареєстровані на території України, побічні ефекти з боку серцево-судинної системи займають друге місце серед побічних ефектів рофекоксибу (після побічних ефектів з боку травної системи), та займає друге місце по частоті серцево-судинних ускладнень серед нестероїдних протизапальних препаратів (після диклофенаку), на території України зареєстровано один випадок смерті пацієнта від серцево-судинних причин, яка була пов'язана з прийомом рофекоксибу.[17]

Значно рідше при застосуванні рофекоксибу спостерігаються алергічні реакції: висипання на шкірі, свербіж шкіри, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лаєлла, набряк Квінке, васкуліт, анафілактичний шок; побічні ефекти з боку травної системи: печія, нудота, блювання, афтозний стоматит, болі в животі, спостерігаються загострення виразкової хвороби (вкрай рідко — шлунково-кишкові кровотечі), порушення функції печінки; побічні ефекти з боку нервової системи: головний біль, сонливість, запаморочення, галюцинації; вкрай рідко також спостерігається порушення функції нирок[4] (хоча й частіше, ніж при застосуванні інших коксибів[25]).

Протипокази[ред. | ред. код]

Початково протипоказаннями до застосування рофекоксибу були лише підвищена чутливості до препарату та інших нестероїдних протизапальних препаратів, III триместр вагітності, годування грудьми та дитячий вік.[4] Після збільшення частоти серцево-судинних ускладнень при застосуванні рофекоксибу та інших коксибів, згідно рекомендацій FDA та Європейського агентства з лікарських засобів слід утримуватися від застосування коксибів у випадку перенесеного аортокоронарного шунтування, хворим із стенокардією або перенесеним інфарктом міокарду, а також після перенесених інсультів та епізодів коронаротромбозу.[2] Рофекоксиб не застосовується також при загостренні виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки, шлунково-кишковій кровотечі та бронхіальній астмі зі супутнім поліпозом носа та непереносимістю ацетилсаліцилової кислоти.

Форми випуску[ред. | ред. код]

Рофекоксиб випускався у вигляді таблеток по 0,0125; 0,025 та 0,05 г; 0,25% та 0,5% суспензії для прийому всередину по 150 мл[6][23]; у вигляді 2,5% розчину по 1 мл у ампулах; у вигляді 1% гелю для зовнішнього застосування із метилсаліцилатом, ментолом та лляною олією[6]; а також у вигляді ректальних суппозиторів по 25 мг.[7]

Примітки[ред. | ред. код]

  1. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України. Архів оригіналу за 9 січня 2016. Процитовано 1 листопада 2015.
  2. ↑ а б в г д е Рофекоксиб: Рациональная фармакотерапия виправдана, контроль за безопасностью продолжается [Архівовано 8 грудня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  3. ↑ а б в г д РОФЕКОКСИБ: быть или не быть?. Архів оригіналу за 8 грудня 2015. Процитовано 1 листопада 2015.
  4. ↑ а б в г д http://compendium.com.ua/akt/82/37378/rofecoxibum [Архівовано 5 березня 2016 у Wayback Machine.] (рос.)
  5. ↑ а б в г д РАЦИОНАЛЬНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РОФЕКОКСИБА (ДЕНЕБОЛ) ПРИ ТРАВМАХ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА [Архівовано 26 березня 2017 у Wayback Machine.] (рос.)
  6. ↑ а б в г д е ж и к л м н п р с т у ф х ц Коксибы — революция или эволюция? [Архівовано 17 листопада 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  7. ↑ а б Архівована копія. Архів оригіналу за 29 листопада 2018. Процитовано 1 листопада 2015.{{cite web}}: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title (посилання)
  8. ↑ а б Up to 140,000 heart attacks linked to Vioxx. [Архівовано 25 квітня 2015 у Wayback Machine.] (англ.)
  9. ↑ а б в г д е ж и к Падение рофекоксиба [Архівовано 4 березня 2016 у Wayback Machine.] (рос.)
  10. ↑ а б в г д е ж и к Важные аспекты кардиоваскулярной безопасности современных противовоспалительных препаратов [Архівовано 8 грудня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  11. ↑ а б в В Украину под видом лекарственных средств ввозится продукция, лечебный эффект которой не доказан [Архівовано 8 грудня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  12. ↑ В Украине среди врачей продвигают лекарство Денебол, отозванное с мирового фармрынка 8 лет назад. Архів оригіналу за 21 листопада 2015. Процитовано 1 листопада 2015.
  13. ↑ https://compendium.com.ua/info/167698//denebol [Архівовано 7 квітня 2016 у Wayback Machine.] (рос.)
  14. ↑ а б в Merck Pulls Arthritis Drug Vioxx from Market [Архівовано 11 листопада 2010 у Wayback Machine.] (англ.)
  15. ↑ Рофекоксиб для лечения приступов мигрени [Архівовано 8 грудня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  16. ↑ ДОСЛІДЖЕННЯ ЗАСВІДЧУЮТЬ ВЕЛИКУ КІЛЬКІСТЬ СЕРЦЕВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ І СМЕРТЕЙ, СПРИЧИНЕНИХ РОФЕКОКСИБОМ. Архів оригіналу за 8 грудня 2015. Процитовано 1 листопада 2015.
  17. ↑ а б Побічні реакції, спричинені нестероїдними протизапальними препаратами: сучасний стан проблеми в Україні (PDF). Архів оригіналу (PDF) за 4 березня 2016. Процитовано 1 листопада 2015.
  18. ↑ Прием НПВС после инфаркта миокарда повышает риск осложнений и смерти [Архівовано 8 грудня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  19. ↑ Метаанализ: большинство НПВП — кардиотоксичны [Архівовано 8 грудня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  20. ↑ Рофекоксиб может вновь появиться в продаже — комитет экспертов FDA заявил, что польза препарата перевешивает его возможный сердечно-сосудистый риск. [Архівовано 14 серпня 2014 у Wayback Machine.] (рос.)
  21. ↑ Winstein, Keith J. (11 березня 2009). Top Pain Scientist Fabricated Data in Studies, Hospital Says. The Wall Street Journal. Архів оригіналу за 9 травня 2013. Процитовано 3 листопада 2015. (англ.)
  22. ↑ Целекоксиб — первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 [Архівовано 17 листопада 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  23. ↑ а б в " "Рофекоксиб в Справочнике Машковского".[недоступне посилання з липня 2019] (рос.)
  24. ↑ а б Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: достоинства и недостатки [Архівовано 17 листопада 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  25. ↑ Пути оптимизации применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов с позиций доказательной медицины [Архівовано 8 грудня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)

Джерела[ред. | ред. код]

Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Рофекоксиб&oldid=39293102